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研究人员发现抑制一种蛋白质破坏了帕金森氏病中可见的有毒团块

帕金森氏病的一个特征是聚集在大脑运动控制区的α-突触核蛋白蛋白团块,破坏了产生多巴胺的神经元。自然过程无法清除这些被称为路易体的团簇,而且直到现在为止,还没有人展示出如何阻止团簇的聚集和破裂。

乔治敦大学医学中心(GUMC)的一组神经科医生通过对小鼠和人脑的研究发现,路易氏体发育的一个原因是,一种分子USP13去除了标记在蛋白质上的所有α-突触核蛋白的“标签”破坏。有毒的α-突触核蛋白堆积,并且从未被带走。

该发现发表在《人类分子遗传学》上,表明在帕金森氏病小鼠模型中抑制USP13可以消除路易体并阻止其再次积聚。USP13去除的“标签”称为泛素,其标记α-突触核蛋白降解。

“这项研究提供了新的证据,表明USP13影响路易体蛋白团块的发育和清除,表明靶向USP13可能是帕金森氏病和其他类似形式的神经的治疗靶标,”该研究的首席研究员刘晓光博士说,神经病学助理教授。

与α-突触核蛋白积聚有关的运动障碍有三种形式。这些“突触核神经病”包括帕金森氏病,路易体痴呆和多系统萎缩。

帕金蛋白是泛素连接酶家族中的一种。泛素化是一个过程,其中分子被泛素标记(或标记)并导向破坏它们的细胞机器。USP13被称为去泛素化酶,可从蛋白质上去除泛素标签。USP13通过从蛋白质上去除泛素标签(去泛素化)而使帕金无效。帕金森功能的丧失导致帕金森氏病的遗传遗传形式。

这项研究从对大脑捐献进行研究的人员的尸检开始,其中包括11名患有帕金森氏病的对照组和9名没有帕金森氏症的对照组。死亡后4到12小时进行的尸检发现,与对照组相比,帕金森氏病患者中脑中USP13的水平显着升高。

“在这项工作之前,从未发现过USP13在帕金森氏病的验尸大脑中过表达。它的存在表明该分子可能会降低帕金蛋白用泛素标记蛋白质的能力,或者可能使泛素与某些分子(如α-突触核蛋白)剥离,导致大脑中积聚有毒性团块,”研究学士MBBS的Charbel Moussa说道。 GUMC转化神经治疗计划的研究员和主任。

然后,对帕金森氏病小鼠模型的研究表明,敲除USP13基因会增加α-突触核蛋白的泛素化和破坏。研究人员还发现,USP13敲低可以保护小鼠免受α-突触核蛋白诱导的多巴胺神经元死亡。小鼠的运动能力得到改善;派克蛋白增加,α-突触核蛋白被清除。

研究人员还发现,当抑制USP13时,正在帕金森氏病患者中研究的一种新疗法尼洛替尼效果更好。尼洛替尼已获得FDA批准用于特定的血液癌。

Moussa补充说:“我们的发现清楚地表明,抑制USP13是激活Parkin和抵消α-突触核蛋白去泛素化,增加毒性蛋白清除率的战略步骤。”“我们的下一步是开发USP13的小分子抑制剂,与尼洛替尼联合使用,以最大程度地清除帕金森氏病和其他神经退行性疾病中的蛋白质。”

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