高分辨率图像提供了改善抗恶心药物设计的线索

一项使用特殊类型电子显微镜的新研究使用冷却到极低温度的样品，为寻求减少癌症治疗的恶心和呕吐副作用的药物开发者提供了关键信息。该研究发表在Nature Communications上，提供了一个广泛使用的抗恶心药物如何附着在胃肠道中的靶蛋白上的一瞥。通过这种方法获得的高分辨率图像提供了关于药物如何附着到蛋白质上的结合口袋中的关键细节，并提供了如何改进其设计的线索。

该研究的重点是用于治疗恶心，呕吐和肠易激综合症的一类特殊药物，称为setrons。凯斯西储大学医学院生理学和生物物理学副教授Sudha Chakrapani博士解释说，顾客一般都有良好的耐受性，但一些癌症患者对此没有反应。

Chakrapani说：“癌症患者在治疗计划后期呕吐 - 延迟呕吐 - 不会对治疗者产生反应。”“人们一直需要更好的药物。”由于缺乏模型显示药物像setrons如何附着在体内的目标蛋白 - 血清素(3)受体，药物改善已经停滞不前。如果没有精确的模型，药物开发人员就无法准确理解哪些受体 - 受体相互作用的元素是最重要的，以及如何增强它们。

这项新研究提供了迄今为止最高分辨率的图像，其中setron在血清素(3)受体的结合口袋内沉降。研究人员使用低温电子显微镜跟踪受体 - 药物相互作用，达到不到十亿分之一米。冷冻电子显微镜(cryo-EM)最近才开始用于小蛋白质靶标，并且是2017年诺贝尔化学奖的焦点。

Cryo-EM图像显示，setrons使用与受体在体内的天然结合配偶体5-羟色胺相同的附着位点，但采取稍微不同的“姿势”，稍微改变受体形状。这些差异帮助研究人员建立了一个更精确的分子水平上的顾客工作模型。

该论文的共同第一作者Sandip Basak说：

过去，我们没有信心在装订口袋中对药物进行建模。现在我们可以做到这一点。我们还可以使用分子动力学模拟观察口袋中的药物移动。“

Chakrapani与Mt.的同事合作。西奈来确定setrons和5-羟色胺受体之间最稳定的相互作用。研究小组看着侍者扭曲并转入口袋，露出紧密连接所需的药物和受体的关键部分。然后他们突变了关键部分，这消除了setrons对5-羟色胺受体的亲和力。总之，实验有助于揭示最重要的是哪些部分的setrons和5-羟色胺受体，并且可能最有希望在治疗上增强。

“识别结合口袋和最重要的相互作用，以及药物在结合口袋中的定位，为设计更有效的药物奠定了基础，”Yvonne Gicheru说，他是共同第一作者。在纸上。

与斯坦福大学的同事合作，在Titan Krios低温电子显微镜上收集高分辨率图像。第一台Titan Krios显微镜在Case Western Reserve的cryo-EM Core安装刚刚完成，现在是俄亥俄州东北部的两台可操作显微镜之一。

这项研究来自Chakrapani实验室的其他两个人的尾巴;这些都是去年发表的。第一个，也是自然通讯，首次揭示了全长5-羟色胺受体结构。该数据为随后的Nature出版物提供了基础，该出版物确切地显示了血清素如何物理激活其受体。接下来，Chakrapani计划深入研究新型setron药物分子和血清素受体之间的特定分子相互作用。

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