研究发现人细胞中SLC与细胞毒性药物之间的新关系

溶质载体(SLC)代表了人类基因组中最大的跨膜转运蛋白家族，有超过400个成员排列成65个家族。它们在决定细胞代谢和控制基本生理功能(包括营养吸收，离子运输和废物清除)中起关键作用。SLC对于维持人体内部稳定状态(称为体内平衡)至关重要，但是SLC中存在遗传变异(多态性)与多种疾病有关，例如痛风或糖尿病，而基因突变实际上与数百种疾病有关。包括许多新陈代谢缺陷和孤儿疾病的疾病。

溶质载体已被证明可以充当药物靶标，并构成药物吸收进入特定器官的途径。然而，尽管进行了数十年的研究，但仍缺乏对人体细胞中转运蛋白与药物关系的系统研究。了解特定药物如何进入人体细胞以及细胞代谢如何影响人体细胞，这是获得对现有药物副作用和局限性的更好了解，从而在将来开发更有效药物疗法的关键。

在先前的研究(Winter等人，Nat Chem Biol，10，第768-773页，2014年)上进行了扩展，该研究揭示了在摄取细胞毒性化合物YM-155，Giulio Superti-的过程中如何需要单一溶质载体(SLC35F2)。 Furga和他在CeMM的研究小组现在对溶质载体在确定大量不同细胞毒性化合物活性中的作用进行了更系统的研究。他们的目标是调查SLC转运蛋白“多久”和“多久”会丢失或影响某种药物的活性。

在他们的研究中，CeMM研究人员建立了一个以CRISPR / Cas9为重点的文库，该文库专门针对394种溶质载体，并将其用于鉴定影响60种化学成分多样化的SLC，其中大多数化学成分均经过临床批准，具有细胞毒性。他们确定大约80%的筛选药物组显示出对至少一种溶质载体的依赖性。为了进一步验证这些结果，科学家们分别验证了SLC与药物相互作用的一个子集，并采用了吸收测定和转录组学方法来研究某些SLC如何影响药物的吸收和活性。

使用定制的，以SLC为重点的文库有助于我们筛选大量化合物，揭示了数百种SLC-药物关联，并提供了许多有关SLC生物学和药物机制的新颖见解。”

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