基于干细胞的建模可能难于获得罕见的遗传变异

根据西奈山伊坎医学院进行的研究，使用当前人类诱导的多能干细胞(hiPSC)建模技术，可能不容易调查从父母遗传给受影响的后代的某些可遗传但不稳定的遗传突变。该研究警告干细胞生物学家，某些稀有突变(如研究中所述的突变)很难在实验室生产的干细胞中重现。

基于干细胞的疾病建模包括从患者的皮肤细胞等细胞中提取细胞，并将将这些细胞重新编程的基因引入人类诱导的多能干细胞(hiPSC)中。这些“主细胞”是非专业的，这意味着它们可以被推动成为研究所需的任何类型的成熟细胞，例如皮肤，肝脏或大脑。hiPSC能够在很长一段时间内自我更新，这种新兴的干细胞建模技术正在帮助阐明许多不同疾病的遗传和细胞机制。

“我们的研究描述了精神病患者遗传转嫁给患病儿子的复杂染色体重排如何在实验室生产的干细胞中不能很好地重建，”遗传与基因组科学，神经科学和精神病学副教授克里斯汀·布雷南德说在伊坎医学院(Icahn School of Medicine)任研究的高级研究员。“随着干细胞生物学家潜心研究脑部疾病，我们都需要知道，这种类型的罕见突变很难用诱导的干细胞来建模。”

为了研究精神病的遗传基础，研究小组使用了来自被诊断患有精神病的双相性疾病的母亲和被诊断为情感分裂性情感障碍的儿子的hiPSC。除了正常的46条染色体(23对)外，母子细胞中的染色体非常小，不到正常大小的1/10。基因的这种微复制越来越多地与精神分裂症和双相情感障碍相关，并且额外的染色体位(称为标记(mar)元件)属于异常复制的基因。

西奈山研究小组首次尝试从具有此类mar缺陷的成年细胞中制造干细胞。在整个过程中，他们发现mar元素在重新编程过程中经常丢失。

尽管普通人群中的mar元素很少见(新生儿中少于0.05%)，但有这些缺陷的个体中有30%以上是临床异常的，发育迟缓的患者中也更可能发现mar元素。

研究发现母亲的细胞是镶嵌细胞，这意味着一些细胞正常，而其他细胞则不正常，该团队创建的hiPSCs准确地复制了这种情况：一些正常，有些具有额外的3月染色体。但是这项技术不适用于儿子的细胞。尽管他的所有细胞都应该具有mar元素，就像他的母亲一样，但一些经过重新编程的干细胞并不包含多余的染色体。

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