怀特海德研究所(Whitehead Institute)的研究人员发表在《细胞干细胞》杂志上的一项研究(一项名为“诱导人类大脑类器官的扩张和折叠”的研究)中，洞悉了似乎可以调节人类生长，结构和组织的特定基因途径。皮层。他们还证明了3D人类大脑类器官(特定大脑结构的微型实验室生长版本)可以有效地建模人类大脑发育的分子，细胞和解剖过程。他们为鉴定受寨卡病毒感染的细胞提供了一条新途径。
“我们发现神经祖细胞(NPs)的增殖增加会诱导人脑类器官中的皮质组织扩张和皮质折叠，”怀特海德研究所(Whitehead Institute)的研究主要作者和博士后李云说。“此外，我们确定删除PTEN基因可以增加细胞中的生长因子信号传导，释放其生长潜力，并刺激增殖。”
这些发现为以下观点提供了支持：NPs增殖潜能的增加有助于人类大脑新皮层的扩张和表面折叠的出现。
有了正常的NP，人类类器官就发展成为相对较小的细胞簇，具有光滑的表面外观，显示出人类皮质发展的某些特征。但是，删除PTEN可使祖细胞群继续扩展并延迟其分化为特定种类的神经元，这都是人类大脑皮层的关键特征。“由于PTEN突变型NP经历了更多的分裂周期并保持了其祖细胞状态较长时间，因此类器官变得明显更大并且皮层组织明显折叠，”怀特海德研究所的主要作者和博士后研究员朱利安·莫法特解释说。 。
相反，他们发现，虽然小鼠细胞中PTEN的缺失确实比正常的类器官大，但它不会导致明显的NP扩展或折叠。怀特海德研究所创始成员，该研究的高级作者鲁道夫·贾尼施说：“以前的研究表明，PTEN表达的异常变异可能在导致导致自闭症谱系等综合症的大脑发育状况中发挥重要作用。”“我们的发现表明，PTEN途径也是控制物种间观察到的脑结构差异的重要机制。”
Whitehead的研究人员选择专注于PTEN基因，因为先前已证明PTEN基因在皮质发育中具有一定功能，并在调节各种谱系的祖细胞中发挥作用。值得注意的是，PTEN功能丧失突变与人类大头畸形有关。
在这项研究中，PTEN基因的缺失增加了PI3K-AKT途径的激活，从而增强了包含3D人脑类器官的人NP中的AKT活性;它促进细胞周期再进入并短暂延迟神经元分化，导致radial神经胶质细胞和中间祖细胞的显着扩展。为了验证PTEN发挥作用的分子机制，研究人员使用了药理性AKT抑制剂来逆转PTEN缺失的作用。他们还发现，他们可以通过调节AKT信号的强度来调节扩增和折叠的程度-减少信号产生较小和光滑的类器官，增加信号产生更大和更多折叠的类器官。
最后，研究人员利用3D人类大脑类器官系统来显示Zika病毒感染会损害皮层的生长和折叠。在类器官中，寨卡病毒感染在表面折叠开始时(发育的第19天)导致广泛的细胞凋亡。十天后，它严重阻碍了类器官的生长和表面折叠。Zika感染了4周大的类器官，表明PTEN突变型类器官比正常对照类器官更容易受到感染。值得注意的是，它们显示出增加的细胞凋亡和降低的祖细胞增殖。
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