微管驱动蛋白复合物的冷冻电子显微镜重建

使用冷冻电子显微镜，已经揭示了某种蛋白质如何保持微管稳定并调节细胞内基于微管的运输。

新的见解可以帮助开发针对痴呆和心力衰竭等疾病的药物治疗。

我们体内的细胞具有特殊的形状，可以作为器官和组织的一部分发挥作用。例如，神经细胞通过在细胞投影之间建立通信网络，使大脑和身体紧密相连。心脏细胞形成圆柱线以有效地收缩肌肉。为了产生这些形状，复杂的蛋白质框架使细胞成为“骨骼”。其中最广泛的称为微管，其位置受微管相关蛋白的调控。

Tau和MAP4(均为Tau家族的一部分)是与微管相关的“经典”蛋白。Tau在神经细胞中发现，而MAP4在我们整个身体(例如心脏或骨骼肌)中广泛表达。这些经典的微管相关蛋白的过度表达与阿尔茨海默氏病和心力衰竭有关。它可以阻止运动蛋白驱动蛋白的运动，后者利用微管作为“轨道”在细胞内运输各种物质。

研究小组在实验室条件下重建了微管，MAP4和运动蛋白驱动蛋白的复杂结构，并使用冷冻电子显微镜对详细的三维结构进行可视化。

结果表明，MAP4附着在微管的长轴上并使它们稳定。

MAP4和微管之间的键位于两种类型的位点：强相互作用和弱相互作用。在弱点，驱动蛋白与MAP4竞争与微管结合。如果有足够的驱动蛋白，它可以在弱位点置换MAP4并与微管结合。

这导致MAP4(在强锚位点)和驱动蛋白(在弱位点)同时与微管结合。研究小组发现，除了直接与微管结合外，MAP4还会折叠并积聚在微管上方。该区域中的MAP4与驱动蛋白相互作用并固定，从而阻止驱动蛋白在微管上方的移动。这表明MAP4如何稳定微管，以及如何阻断驱动蛋白的转运功能。

这些发现可能有助于为由MAP4过表达引起的心脏肥大和心力衰竭创建新的治疗策略。具有与MAP4非常相似的氨基酸序列的Tau也很有可能呈现相同的结构。在这种情况下，这项研究还将为痴呆等神经退行性疾病提供启示。

新田教授评论说：“通过揭示细胞MAP4与微管复杂的微观形态，我们希望这项研究将提供在细胞水平上的见解，可以帮助我们造成小区改变战斗的疾病，如心脏衰竭和老年痴呆症。”

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