EGFR是肺癌的常见遗传靶标，但并非所有EGFR突变都是平等的。具有EGFR异常类型的患者称为“EGFR外显子20插入”通常不能对靶向EGFR的现有药物起反应。以前的研究表明，这只是因为它只需要更高浓度的抗EGFR药物来对抗外显子20形式的突变 - 并且在需要有效的浓度下，这些药物对人类患者的毒性太大。
科罗拉多大学癌症中心研究10月28日在AACR-NCI-EORTC国际分子靶向会议上发表的2017年提出了一种独特的方法来达到抗EGFR药物浓度，以对抗外显子20插入而不伤害健康组织：通过配对抗EGFR药物与“尾巴”仅在肿瘤细胞非常接近时才激活药物，tarloxitinib将药物带到肿瘤中，同时保持浓度在周围组织中的安全。
Tarloxitinib是一类被称为“前药”的新药中的一种，它以非活性形式引入体内，然后依赖于体内的变化来激活它们的作用。在这种情况下，前药由两部分组成：一种附着并阻断EGFR受体活性的药物，另一种仅在没有氧气的情况下激活药物的药物。由于肿瘤生长如此之快，它们通常超过了输送氧气的血管的发育，因此在称为“缺氧”的低氧条件下存活。当tarloxitinib到达缺氧肿瘤时，尾巴从药物中切除，激活药物抵抗附近肿瘤中的EGFR受体。
“问题是，为了治疗患有这些突变的患者，你必须给予现有药物过高的毒性。使用前药，你可以获得高剂量但局限于肿瘤，“澳大利亚医学院医学院研究讲师，该论文的第一作者Adriana Estrada博士说。埃斯特拉达在CU癌症中心首席研究员Robert C. Doebele，医学博士，博士的实验室工作。
使用EGFR外显子20插入测试tarloxitinib对抗肺癌细胞的一个障碍是，这种突变不存在患者来源的细胞系。
“我们已经知道患者活组织检查的突变，但之前的研究小组已经通过将突变置于细胞或其他人工技术中来研究外显子20的插入。我们小组是第一个从表达外显子20插入的患者样本中分离和维持细胞系的人，“埃斯特拉达说。
事实上，该小组分离出三个细胞系，每个细胞系都有一个略微不同形式的EGFR外显子20插入，允许研究人员测试tarloxitinib对一系列相关的改变。
该小组在细胞中看到了显着的反应，当他们在小鼠中测试药物时，“结果非常有希望，”埃斯特拉达说。
大约15%的肺癌是由EGFR突变引起的。这些EGFR癌症中约有5-10%是依赖于外显子20插入的亚型。该小组现在希望利用其有希望的细胞和小鼠结果为Tarloxitinib特异性针对EGFR外显子20插入的肺癌的临床试验奠定基础。
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