细胞代谢和癌症

自Otto Warburg观察到癌细胞以与正常组织中的细胞不同的方式代谢葡萄糖已近100年。1然而，我们仍然不完全理解为什么。在此后的几年里，重要的努力和资源集中在了解癌症特异性代谢变化上。今天，注意力也转向肿瘤与其宿主之间的代谢相互作用。随着代谢组学和分子成像技术的进步，癌症代谢领域能否最终发挥其全部潜力?

细胞代谢在癌症中的重要性

“过去代谢变化被认为是其他重要致瘤事件的继发，我们现在知道它们可能对肿瘤生长至关重要，”伦敦弗朗西斯克里克研究所癌症代谢实验室小组组长Dimitrios Anastasiou博士说。“例如，有证据表明大多数肿瘤抑制因子或癌基因诱导代谢基因的表达变化，这有助于肿瘤发生。这导致了癌症代谢研究的复活。“

因此，过去15年来癌症代谢研究的重点主要集中在癌细胞自主代谢变化上，Anastasiou解释道。然而，现在也越来越清楚的是，全身水平的代谢变化可能与肿瘤的代谢有关，并且这些变化具有临床相关性。“有一些重要的临床表型，如恶病质 - 肌肉和脂肪组织质量的减少，显着影响患者的生活质量。尽管这些系统性变化已为人所知很长时间，但该领域的临床意义相对于整个领域而言是一个相对较新的焦点。

靶向癌症代谢途径的进展

迄今为止，两种主要的代谢途径吸引了癌症研究中的大部分注意力：通过糖酵解和谷氨酰胺通过克雷布斯(TCA)循环代谢葡萄糖。葡萄糖一直是一个重要的焦点，因为它被许多肿瘤广泛吸收，这可以通过在正电子发射断层扫描(PET)扫描中使用葡萄糖作为示踪剂来证明。然而，研究人员仍然没有完全理解这两种途径在癌症发病机制中的作用。

“葡萄糖为癌症生物合成提供基石的想法已经存在了很长时间。虽然我们可以追踪葡萄糖碳分子的去向，但我们并不完全了解碳在不同代谢途径中重新分布的重要性，“Anastasiou解释说。

除了试图了解葡萄糖和糖酵解途径在癌症中起什么作用外，研究人员现在还在探索如何干预其他代谢途径，如氨基酸代谢，以预防癌症发展2或扩散3，新的研究重点是针对脂质和核苷酸生物合成等其他过程的作用。

也许如果有任何东西可以用作癌症治疗靶向代谢潜力的典型代表，那就是异柠檬酸脱氢酶(IDH)，它在一定比例的神经胶质瘤和胶质母细胞瘤中发生突变，冥想Anastasiou。“发现突变的IDH的作用是一个突破，因为它巩固了代谢变化不仅仅是旁观者，而且还可以自己推动癌症发展的观念。重要的是，由于癌症代谢过程在体内无处不在，因此识别可能表明患者可能接受抗代谢物的标记物是一项重大挑战，“他解释说，”但是由于IDH突变，这个问题已经提前解决了，因为有可能测试酶的突变，并自动我们有一个生物标志物来应用这些IDH靶向药物。

研究癌症代谢的技术

值得庆幸的是，新技术允许以前所未有的细节表征新陈代谢，并且可以提供用于检测代谢生物标志物的非侵入性选择。

在格拉斯哥英国癌症研究所Beatson研究所，分子成像实验室组长David Lewis博士正在开发先进的PET成像技术，以研究体内多种代谢物。“当你看到癌症新陈代谢区域时，它远远超过葡萄糖，我们有机会将PET成像技术应用于其他类型的代谢物。”

刘易斯领域最令人兴奋的发展之一一年来，全身PET扫描仪问世，现已获得FDA批准正在产生令人难以置信的全身动态代谢过程的图像。“为了研究肿瘤与其宿主之间的联系，这将是至关重要的，因为不可能对体内的所有组织进行活组织检查，”Lewis解释道。“通过全身PET成像，我们可以同时可视化肿瘤和宿主的新陈代谢，因此它可能是发现癌症宿主疗法并最终监测其有效性的一种非常重要的方式。”

他说，其中一个主要优点是PET是一种非破坏性的技术：“我们不需要取一块纸巾就可以将其分解，我们可以在它的自然位置看待它。而且因为我们正在研究放射性，这是一个高度活跃的过程，该技术非常敏感，降低到皮摩尔浓度的代谢物。这意味着我们在对其进行成像时不会干扰系统。其他方法可能更像是一项挑战实验 - 在这里您可以看到肿瘤对代谢底物“负荷”的作用 - 而使用PET，我们可以看到组织在本地进行的活动。“

刘易斯希望使用PET来了解肿瘤的代谢异质性以及肿瘤随时间的变化。“我们有一些不错的模型，我们一直专注于肺癌，因为它是一种非常多样化的疾病。除了使用用于诊断PET的氟脱氧葡萄糖外，我们还使用了另一种称为11C-乙酸酯的分子，它是从线粒体氧化到从头脂质合成的几种代谢途径的底物，因此它允许我们分离一些这些过程在肿瘤模型的空间上，我们已经看到了营养摄取的真正差异。“

该研究的一个应用是识别代谢丰富或充满肿瘤的区域，这些区域可以帮助定制治疗。这在有限程度上通过放射疗法进行，其中缺氧区域在强度调制的放射疗法之前被“涂抹”在扫描上。但这只是一个开始，刘易斯说：“如果我们能够理解不同异质区域内的分子机制是什么，我们可以将这些子区域与放射治疗抗性相匹配，或者使用这些信息来合理地结合治疗。”

由代谢表型或使用代谢靶向药物引导的挑战之一是我们不知道这些过程的塑性。“随着肿瘤随着时间的推移，不可避免地会对代谢治疗产生一定的抵抗，但由于我们在开始治疗后可以进行连续的非侵入性代谢成像，我们可以对此进行监测并相应地调整治疗。”最终，希望建立一个综合的诊断和治疗管道，可以一起完成。

癌症代谢的下一步是哪里?

尽管在癌症中靶向细胞代谢的概念并不新鲜，但是对于理解其复杂性并通过多种诊断治疗策略利用这些概念有了新的兴趣。Anastasiou说，现在需要的是通过不同的视角来看问题：

“当你与这个领域的人交谈时，事情比他们看起来更复杂，这一点很清楚。随着令人兴奋的新技术的出现，我们更有可能找到理解和利用这种复杂性的理性方法。对我来说，最大的问题是肿瘤的代谢和宿主的代谢如何相互作用;什么是因果关系，以及实现这种沟通的信号是什么?我的希望是，如果我们有这种现象干扰，我们可以治愈的肿瘤的人，但即使我们不能，我相信我们会想方设法提高他们的生活质量。”

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