使用组蛋白作为诱饵在蛋白质池塘钓鱼

当细胞核中的DNA受损时，我们的细胞可以采用各种修复机制。最近发表在“自然细胞生物学”上的一项研究阐明了细胞在这些修复机制之间作出选择的分子基础。

科学家使用的技巧：他们开发了一种分子诱饵，用于捕获细胞核中的相关蛋白质。这组作者说，这项研究为未来的癌症治疗开辟了新的可能性。

DNA中碱基对的序列包含所有生物的遗传信息。然而，并非所有基因都同时活跃 - 这也取决于DNA周围发生的其他因素。组蛋白在这方面起着重要作用。“组蛋白是我们的DNA包裹在其周围的蛋白质，因此用于包装遗传物质，”相应的作者，HelmholtzZentrumMünchen功能表观遗传学研究所(IFE)副主任Till Bartke博士说。“取决于组蛋白的化学修饰方式，它们可以对DNA产生不同的影响并控制基因活性。”Bartke和IFE的主要目的是找出这种所谓的“组蛋白代码”是如何起作用的。

为了实现这一目标，研究人员在试管中重建已知的化学组蛋白修饰，并研究哪些蛋白质在细胞核中提取的选择性中与它们结合。“简而言之，我们用定义的组蛋白制造一种分子诱饵，用它来在细胞核中捕鱼 - 然后看到我们在'钩子'上会有什么变得令人兴奋，”Bartke说。

DNA修复焦点

在他们目前的研究工作中，Bartke和他的团队使用这种方法来寻找与新形成的染色质*特异性结合的蛋白质。“这个想法是鉴定能够区分新旧染色质的蛋白质，因此能够在DNA的复制和修复中发挥作用，”分子生物学家说。研究人员发现了一组结构相关的酶复合物，参与细胞选择DNA修复途径。**在进一步研究中，由哥本哈根大学生物技术研究与创新中心(BRIC)的Anja Groth领导的丹麦同事阐明详细说明哪些蛋白质和结构元素参与细胞决定启动哪种不同的DNA修复机制。

治疗癌症的方法?

该修复过程中的关键因素是与BRCA1(乳腺癌1'的缩写)相关的酶复合物，该基因作为乳腺癌的风险标记受到了相当多的关注。***“BRCA1基因突变的载体由于DNA损伤修复系统有缺陷，导致患乳腺癌或卵巢癌的风险增加，这可能导致更多有害突变的累积。但是，携带BRCA1基因突变的癌症患者可以用PARP抑制剂治疗一类对这些患者特别有效的药物，“Bartke说。

作为该出版物的一部分，由牛津威尔康人类遗传中心的Ross Chapman领导的英国科学家随后专门研究了BRCA1复合物中突变的影响，重点是负责识别新形成的染色质的部分。可以通过PARP抑制剂非常有效地杀死该区域失活的细胞。

“由于我们三个研究小组的合作，我们现在知道这些重要的DNA修复蛋白的确切功能，并且通过BRCA1复合物的染色质结合位点，我们已经确定了我们可以用于医疗干预的目标结构治疗癌症患者。使用小分子，例如可以模仿BRCA1突变，从而使PARP抑制剂可用于更广泛的不携带这种突变的患者。“Bartke说，有一个很有希望的开端，公司已经开发出这样的分子。

更多的信息

*在旧的染色质中，组蛋白H4(H4K20)20位的赖氨酸几乎总是被两个甲基(H4K20me2)修饰，DNA合成过程中新形成的染色质的特征是(仍)没有甲基存在于此位置(H4​​K20me0)。通过比较这两种状态以及与它们结合的蛋白质，Bartke和他的团队能够识别特异性识别新形成的染色质(H4K20me0)的蛋白质复合物，因此必须具有遗传物质复制和修复的功能。

**在“非同源末端连接”途径中，如果没有可用作模板的姐妹染色单体，则DNA的两个非同源末端连接在一起。该方法非常容易出错，因此导致基因组突变。另一方面，同源重组利用姐妹染色单体上的完整遗传信息修复DNA损伤，并且被认为几乎没有错误。

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