人体由数以万亿计的细胞组成，这些细胞在一个人的一生中都在分裂。每次细胞分裂时，其遗传物质都会被复制和复制，因此复制品携带相同的信息。DNA复制的过程在人类中不断发生，细胞使用一系列生物安全网来确保过程顺利进行。
宾夕法尼亚州立大学癌症研究所研究员，宾夕法尼亚州立大学医学院生物化学和分子生物学副教授George-Lucian Moldovan，以及他实验室中的学生和博士后学者都在努力更好地理解发生问题时修复DNA的细胞机制。
摩尔多瓦说：“致癌的基因突变可能是由于暴露于诸如烟草烟雾，辐射和阳光的环境中而造成的DNA损伤而引起的。” “细胞具有多种机制来确保所造成的损害能够得到修复，但有时一个人的细胞可能已经具有遗传突变，从而限制了正确修复该损害的能力。”
摩尔多瓦说，DNA修复缺陷的经典例子是BRCA1和BRCA2基因突变，这些突变可能导致天生的女性易患乳腺癌和卵巢癌。当细胞暴露于DNA破坏剂时，这些突变会导致人们修复DNA的能力不足。
尽管遗传突变有时会严重破坏细胞修复DNA的能力，但细胞可以找到其他方法来弥补这种损害，从而使其对某些类型的化学疗法具有抗性。
摩尔多瓦说：“ DNA修复机制通过防止引起癌症的突变而对人体有益。” “但是，细胞可以利用这些相同的机制来发展对临床使用的疗法的抵抗力，这种疗法旨在通过造成如此多的DNA损伤而杀死癌细胞，以致癌细胞无法生存。”
该实验室于2020年在《自然通讯》杂志上发表了两篇探讨DNA损伤修复的论文，第一篇由医学博士/博士领导。医学科学家培训课程的学生克里斯汀·克莱门茨(Kristen Clements)。她研究了为什么具有BRCA2突变的癌症患者子集可能对药物olaparib产生抗药性，该药物在具有这些突变的患者中基本有效。该药物被设计为阻碍参与DNA修复的酶的活性。但是，在某些患者中，癌细胞仍然能够通过使用其他修复机制固定DNA来生存。
克莱门茨说：“肿瘤学家一天之内可以看到许多不同的癌症患者，每个患者都有自己独特的遗传特征。” “这些资料经常被用来选择个性化的治疗方法，这些方法被认为对个体的特定疾病最有效。我们决定研究哪些基因突变可能会影响癌细胞对奥拉帕尼的反应。”
Clements使用一种基因工程技术CRISPR敲除或激活了培养的具有BRCA2突变的癌细胞中的某些基因，以查看哪些基因导致了对olaparib的耐药性。研究小组发现，通过使用其他机制修复DNA，另外两个基因的活性丧失导致对该药产生抗药性。摩尔多瓦说，他们的下一步是确定对奥拉帕尼耐药的患者是否具有他们鉴定出的某些相同的基因突变。
该实验室的第二项研究是由研究生塔奈·塔卡(Tanay Thakar)领导的，探讨了一种称为增殖细胞核抗原(PCNA)的蛋白质如何调节DNA复制。Thakar发现，当一种称为泛素的分子修饰PCNA时，它使该蛋白质能够应对复制过程中的应激反应(例如由化学疗法引起的应激反应)。
塔卡尔说：“这种修饰对于DNA复制过程至关重要。” “我们在研究过程中还发现，在BRCA突变的癌症中，细胞变得高度依赖于这种修饰过程才能生存和复制。如果PCNA泛素化提供了一种解决化学疗法引起的DNA损伤的方法，那么这可能对患者的预后有直接影响。”
摩尔多瓦说，实验室将继续探索DNA修复的机制，以便为可能预防癌症发生并使已经发展为恶性细胞的化学疗法易感的治疗方法提出想法。
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