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细菌洗牌基因以根据需要发展对抗生素的耐药性

抗生素耐药性(有害细菌能够通过抗生素治疗生存的能力)正在成为日益严重的威胁。这使得治疗威胁生命的感染(包括结核病,MRSA和淋病)变得更加困难,甚至增加了进行小规模手术的风险。

为了解决抗生素耐药性,研究人员首先需要了解的一件事是如何从一开始就阻止耐药性的发生。我最近与牛津大学同事进行的一项研究通过表明细菌可以巧妙地重新排列其遗传基因来逃避抗生素的作用,从而帮助增加了人们对细菌的了解。

细菌具有多种抗药性进化方式。它们可以突变以防止抗生素靶向它们,这可以通过修饰抗生素起作用的细胞内的蛋白质来完成。他们还可以获取基因,帮助他们生产抗生素的破坏分子,称为酶。

但是,所有这些策略都会带来抗药性成本。产生抗性酶需要大量能量。修饰的蛋白质也不能像以前一样有效。这两个因素都会严重阻碍细菌的生长,并且在不使用抗生素的情况下,它们的复制速度会变慢。这导致抗药性细菌失去了与其他细菌争夺宝贵营养素和资源的竞争,威胁了它们的生存。

但是,抗药性细菌已经找到了一种对抗生素产生抗药性的方法,同时又限制了与之相关的成本。我最近的研究表明,一种涉及整合子的机制如何为细菌提供了令人难以置信的潜力,使其可以在降低能源成本的同时获得高水平的抗性。这使抗生素抗性细菌更容易生存和繁殖。

整数是细菌特有的DNA片段,可使细菌储存从其他抗性细菌获得的基因。这些抗性基因在细菌基因组中一个接一个地排列,形成“阵列”。基因在阵列中的位置对细菌的抗药性水平有很大影响。

阵列开始时存在的基因被大量表达(这意味着它们正在被积极使用)并提供高水平的抗性。背面的基因保持沉默,可以低成本保存,从而减少了它们对细菌的影响。

最重要的是,整合素具有一个奇妙的技巧:一种称为整合酶的酶,当细菌处于危险之中时,该酶可使细菌切断并移动阵列中的基因。人们认为整合酶为细菌提供了“改组”其基因顺序的能力,从而使细菌能够按需调节其抗药性水平。我们的研究是第一个检验该假设的研究。

为了了解整合素对细菌的有用性,我们在实验室中构建了定制的整合素,该整合素在最后一个位置包含一个相关的抗性基因。一些被制成具有功能失调的整合酶,这将阻止它们能够移动其基因。这使我们能够测量基因改组对抗生素耐药性的影响。

然后,我们使用了一种称为实验进化的方法,在这种方法中,我们以增加剂量的抗生素挑战细菌,并观察了它们存活的时间。这项技术使我们能够直接测量细菌在抵抗力发展方面的表现。

我们发现,可以重排其基因的细菌比不能重排的细菌存活时间更长,抗药性进化的频率更高。这表明整合素如何响应细菌的治疗而帮助细菌发展出高水平的抗生素抗性。

有趣的是,这种改组通常与细菌中其他抗性基因的丢失有关。通过对基因进行改组以对我们选择的抗生素产生抗药性,细菌在此过程中失去了一些其他抗药性基因,再次变得易受其他抗生素的侵害。

新策略

我们研究的结果提供了潜在的策略来抵消整合素及其在抵抗力发展中的作用。例如,可以将抗生素与可以抑制酶整合以减少基因改组的药物联合使用。阻止细菌“ SOS反应”(细菌对抗生素的最后手段)的药物也将限制整倍体改组。所谓的“抗进化”药物不是直接杀死细菌,而是有助于防止耐药性的进化,目前是一个活跃的研究领域。

另一个选择是利用整联改组通过循环通过不同的抗生素来促进抗性基因的丧失。这将以一种使细菌对以前无法使用的抗生素敏感的方式引导细菌的进化。

整数最早在数百万年前就已经进化了。但是现在,他们发现自己是细菌适应人类使用抗生素并发展出对细菌耐药性的独特机制。

尽管抗生素每年可以挽救无数生命,但也必须谨慎使用它们,以避免抗生素抗性细菌和疾病的进一步扩散。更好地了解细菌如何产生抗药性将使我们能够改进我们目前使用的抗生素以及将来将要开发的抗生素的使用方式。

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