脆性X综合征是男性智力障碍的最常见原因，影响了3600名出生的男孩中的1名。怀特海德研究所的研究人员首次使用他们开发的修饰的CRISPR / Cas9系统恢复了受影响神经元中脆弱X综合征基因的活性，该系统去除了甲基化作用(使突变基因保持关闭的分子标签)，这表明这种方法可能被证明是针对异常甲基化引起的疾病的有用范例。
Whitehead Institute的Rudolf Jaenisch实验室的研究于本周在线发表在Cell上，这是第一个直接证据表明，从FMR1基因座的特定片段中去除甲基化可以重新激活该基因并拯救脆弱的X综合征神经元。
FMR1基因序列包含一系列三个核苷酸(CGG)重复序列，这些重复序列的长度决定了一个人是否会患上脆弱的X综合征：该基因的正常版本包含5-55个CGG重复序列;重复次数为56-200的版本被认为具有产生某些综合症症状的较高风险;那些重复超过200次的版本会产生脆弱的X综合征。
到目前为止，将FMR1中过多的重复序列与脆性X综合征联系起来的机制还不清楚。但是，Jaenisch实验室的博士后研究员，细胞研究的第一作者Shawn Liu和其他人认为，覆盖这些核苷酸重复的甲基化可能在关闭该基因的表达中起重要作用。
为了检验这一假设，刘使用他和Jaenisch实验室的前博士后研究人员Hao Wu最近开发的基于CRISPR / Cas9的技术从FMR1重复序列中删除了甲基化标签。该技术可以在特定的DNA片段中添加或删除甲基化标签。标签的去除使FMR1基因的表达恢复到正常基因的水平。
麻省理工学院生物学教授，该研究的资深作者Jaenisch说：“这些结果令人惊讶，这项工作几乎完全恢复了FMR1基因的野生型表达水平。”“通常，当科学家测试治疗干预措施时，他们只能达到部分恢复，因此这些结果是可观的。”
重新激活的FMR1基因可拯救源自脆性X综合征诱导的多能干(iPS)细胞的神经元，从而逆转与该综合征相关的异常电活动。当将拯救的神经元移植到小鼠的大脑中时，FMR1基因在神经元中保持活跃至少三个月，这表明纠正的甲基化在动物体内可能是可持续的。
“我们证明这种疾病在神经元水平上是可逆的，”刘说。“当我们去除脆性X综合征iPS细胞衍生的神经元中CGG重复序列的甲基化时，我们就实现了FMR1的完全激活。”
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